En 2012, la doctora Diana Guallar, de la Universidad de Santiago de Compostela (España), convocó a 25 especialistas y nueve instituciones de Estados Unidos, España, China y México para explorar por qué cada célula de nuestro cuerpo comparte el ADN y aunque todas poseen la misma información, ésta no se expresa de manera idéntica.
“Ello hace posible que sean de riñón, páncreas o cerebrales cada célula realiza funciones muy específicas debido, parcialmente, a que la cromatina (el conjunto del ADN y proteínas en el núcleo celular) está “empaquetada” de distintas maneras en los diversos tipos de células del organismo humano.
En cada tipo de célula se activan o apagan ciertos genes; por ejemplo, en las neuronas sólo los neuronales están encendidos, mientras que en los de piel, hígado o hueso permanecen inactivos.
De manera global, se le llama “epigenoma” a todos estos cambios y modificaciones químicas en la cromatina.
Con este hallazgo, el profesor Víctor Julián Valdés, del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM (integrante del equipo multidisciplinario de investigación), alerta que casi de la mitad del genoma humano está compuesto por secuencias repetidas que, en su mayoría, son material genético proveniente de virus y retrovirus que alguna vez infectaron a una célula. “Se ignora si tienen alguna función, aunque la comunidad científica sospecha que sí”, detalla.
“Indagamos con qué otras proteínas interaccionaba TET2 y descubrimos que lo hace con una llamada PSPC1. ¿Cuál es la novedad?, que ésta une al ácido ribonucleico (ARN), es decir, a la molécula intermediaria entre el genoma y las proteínas. Ello nos llevó a descubrir algo insospechado”, subraya.
Valdés expuso que, si bien se había visto que las TET2 no sólo “hidroxilan” (reacción química en la que se introduce un hidroxilo en un compuesto reemplazando un átomo de hidrógeno, oxidando al compuesto) al ADN, sino al ARN.
En este trabajo los investigadores descubrieron que dicha modificación “desestabiliza” al ARN, induciendo su degradación. “Lo sorprendente es que esta reacción no se da con cualquier ARN, sólo con el proveniente de retrovirus endógenos”.
Este mecanismo es tan sofisticado —agregó Valdés— que se pone en marcha después de que el espermatozoide fecunda a un ovocito y comienza un proceso conocido como segmentación. Es justo en el “two cell stage”, etapa en la que el ovocito fecundado se divide por primera vez y se hacen dos células, cuando muchos retrovirus se sobreexpresan y la TET2 entra en acción para reprimirlos.
Esto ayuda a apagar estos retrovirus endógenos que se encienden y nos habla de una exquisitez biológica impresionante que se da sólo en el estado de dos células, posterior a la fecundación, dijo Valdés.
Para el académico, este descubrimiento podría tener gran relevancia clínica pues se sabe que en algunas enfermedades autoinmunes o incluso en el cáncer hay una reactivación de retrovirus endógenos. Y aunque no se ha establecido una relación directa entre la activación de estas secuencias y los procesos patológicos, no se descarta que puedan estar relacionados.
“Además, parece que en la vejez pasa lo mismo y en muchos de los padecimientos propios de la edad, como los neurodegenerativos, estos retrovirus endógenos apagados se vuelven a encender”.
A decir del doctor Valdés, este mecanismo puede llevarnos a descifrar por qué se reactivan en algunas enfermedades y a desarrollar tratamientos específicos y mucho más eficaces contra algunos padecimientos. Ésta es una de las ventanas que se abren con esta indagatoria”.
“Distintas proteínas modifican el epigenoma al acetilar, metilar, fosforilar o hidroxilar la cromatina. En el caso del ADN esto es importante porque cuando el de un gen está metilado, éste suele estar apagado; para expresarlo hay que desmetilarlo, quitando el metilo y poniendo en su lugar un hidroxilo (un anión OH). Justo eso hacen las proteínas TET2 y, por eso, investigadores de distintos países indagamos su papel en este proceso ante la pregunta ¿Cuáles moléculas orquestan al epigenoma?”, señaló el profesor Valdés.
Para llevar a cabo esta labor, el equipo internacional trabajó con células embrionarias totipotentes mediante técnicas bioquímicas, genómicas y proteómicas, apoyadas por el uso de mutantes, rescates y la edición genética mediada por CRISPR/Cas9, a fin de descifrar cómo incide la TET2 en la cromatina.
“Es una indagatoria novedosa que intenta esclarecer los mecanismos moleculares que dirigen TET2 a sus distintos blancos en el genoma. Entender qué proteínas y procesos orquestan el epigenoma es una de las grandes preguntas de la ciencia moderna”.
